简述：如何避免造影剂肾损伤

　　1.摘要

　　接受碘造影剂的病人大概30%会出现造影剂肾损伤（CIAKI），它是引起医院获得性急性肾损伤（AKI）因素的第三大因素。

　　2.介绍

　　急性肾损伤有以下因素：肾灌注不足（容量不足、低血压、心功能不全）、药物、造影剂。如果将造影剂算作为一种药物，那么药物损伤导致的AKI的发病率有13%，是所有AKI病因中的第二位。

　　每年有超过两百万的心脏导管手术需要使用造影剂，统计下来有3000万支造影剂被注射到患者体内。CIAKI每年都造成了大量的经济负担。在临床工作中，必须要权衡利弊，选择是否进行造影检查。

　　3.诊断

　　目前对于CIAKI的诊断来讲，使用最为广泛、最为常见的方法就是接受造影剂72小时内肌酐升高，但标准各有差异，最为广泛的标准就是ESUR（ European Society of Urogenital Radiology）定义，具体为：

　　1.肌酐增加超过基础值25%或44umol/l（1mg/dl=44.2umol/l）；

　　2.3天内接受过造影剂；

　　3.没有发现其他病因；

　　肾小球滤过率急剧降低的程度和恢复的时间，会影响肌酐的数值，引起肌酐峰值有所不同。因此有人批评CIAKI诊断中的时间限制，指出有些接受造影剂的患者在出院后会出现肾损伤的表现。造影剂之后肾小球滤过率、胱抑素C、NGAL、肌酐清除率情况的变化可以从下图看出。

　　图示：造影剂之后相关指标的变化时间

　　通常来讲，肌酐在接受造影剂之后2-3天增长。肾小管特异性标志物NGAL对于AKI早期诊断来讲比较有敏感性，会在造影剂暴露之后6小时就上升。胱抑素C能够反应肾小球滤过率（GFR），会在造影剂暴露后24小时上升。

　　胱抑素C和肌酐水平的升高提示肾小球滤过率降低，KIM-1升高提示近端肾小管损伤（近端小管上皮细胞通过KIM-1来识别、吞噬死亡细胞），NGAL能够反应远端肾损伤（NGAL在髓袢升支粗段、远端小管、集合管中表达），因此这些标记物在临床中也有一定的提示作用。

　　【编者的话：肾小管主要包括：近曲小管、髓袢和、远曲小管、集合管。髓袢为U形的小管，由3部分组成，第一段为降支粗段（近直小管），第二段为细段，第三段为升支粗段（远直小管）】

　　肾功能的轻度改变就有可能影响患者疾病的重要转归，CIAKI和慢性肾功能不全有着内在联系，即便中度的AKI，也会容易引起慢性肾功能病变，患者的死亡率也会增加。因此，需要特别注意患者的肾损伤相关指标的变化。

　　4.危险因素

　　AKI的危险因素有肾脏低灌注（低血压、动脉粥样硬化性）、低氧、低容量、严重反应和脓毒症，具体的罗列如下。

　　一、患者因素

　　1.合并其他肾损伤因素

　　2.肾小球滤过率降低（静脉造影剂的时候

　　3.有慢性肾疾病基础或AKI病史

　　4.糖尿病肾病

　　5.脱水

　　6.贫血

　　7.血流动力学不稳定

　　8.高龄（＞70岁）

　　9.在使用肾脏毒性药物

　　二、操作因素

　　1.造影剂剂量过多

　　2.使用多种造影剂

　　3.使用高渗透压或高粘度的造影剂

　　4.动脉内给药

　　5.造影剂与肾功能

　　造影剂可以按照渗透压分为以下三种:

　　（1）高渗性造影剂：渗透压约2000mOsm/kg，离子型、高渗性造影剂可显著增加AKI发生率。

　　（2）低渗性造影剂：渗透压600~800mOsm·/kg，目前常用的低渗造影剂有多种类型如碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺。

　　（3）等渗性造影剂：渗透压最低,与血浆渗透压相仿,约290mOsm/kg，目前临床常用的等渗造影剂为碘克沙醇。

　　近日有研究发现，与应用低渗造影剂者相比，应用等渗造影剂者AKI风险降低37%，因此，建议PCI手术时选用肾毒性较低的等渗造影剂，避免短期内（一般是48h内）大量使用造影剂。

　　造影剂剂量与AKI风险呈剂量相关性,剂量增加100ml，风险约增加12.28%，当eGFR150ml)使得AKI风险扩大5倍，当造影剂剂量/肌酐清除率>3时，AKI风险显著提高。

　　肾脏是排泄造影剂的唯一器官。造影剂被肾小球率过后进入到肾小管中，肾小管无法重新吸收这些造影剂，因此肾脏中造影剂的浓度会较高。如果肾小管内液体粘稠度增加，那么造影剂在肾小管中的停留时间就会延长。浓度-粘稠度的关系是指数型的。在肾小管远端，小管内液体粘稠度增加（因为尿液重吸收等诸多因素导致），造影剂停留时间延长。在同样压力梯度下，任何导致液体粘稠度增加的情况都会降低小管中液体的流量。因此，肾小管会因为患者体内水含量、造影剂的剂量等因素出现管腔内液体瘀滞。肾脏的血供是双重的，非常独特，肾小管瘀滞会导致肾脏血供障碍，从而引起CIAKI。

　　图示：粘滞度和造影剂浓度的关系

　　间质内渗透压决定了水的重吸收。正常情况下，随着肾小管的进展，间质内的渗透压逐步升高，以便能够更好的吸收水分。

　　当周围间质渗透压是290mosmol/kg H2O的时候，小管中的水还比较多，因为水的稀释，造影剂的浓度会降低；当周围间质渗透压升高的时候，小管中的水被重吸收，液体的粘稠度就会增加。当周围间质渗透压达到1000mosmol/kg H2O的时候，低渗透压性的造影剂的浓度会轻度升高，而等渗透压性造影剂的的浓度甚至可以达到原始状态的2倍。鉴于浓度-粘稠度的关系是指数型的，当周围间质的渗透压达到1000mosmol/kg H2O的时候，小管中液体的粘稠度甚至已经超出了测量范围（＞150）。【编者的话：液体的渗透压取决于其内含有溶剂的分子的数目，而不是大小】

　　图示：造影剂肾损伤的机制

　　单纯的造影剂引起的肾损伤，可以从以下方面来分析：

　　一、细胞作用

　　1.直接的细胞膜损伤；

　　2.扰乱线粒体功能；

　　3.激活氧化反应；

　　4.引起细胞凋亡；

　　二、低氧和血管收缩

　　1.使作用血管收缩；

　　2.使肾脏对血管紧张素等更为敏感；

　　3.血管收缩引起内皮细胞损伤；

　　4血管内阻力因为造影剂的因素增加，从而导致血流瘀滞；

　　5.造影剂过敏等引起的低血压.

　　三、肾小管作用

　　1.扰乱肾小管反馈功能

　　2.造影剂的细胞毒性作用

　　3.肾小管和血管收缩之间有联动反应，随着血管收缩也会出现小管变化，导致肾小管损伤；

　　4.因为小管内液体粘滞度增加，导致肾小管堵塞。

　　6.防治

　　预防的方法主要有1.液体治疗；2.减少氧化应激反应；3.避免局部低氧；4.减轻炎症反应。本文主要强调其中的三个部分。

　　1.减少氧化应激反应

　　碳酸氢钠、乙酰半胱氨酸、维生素C是可以使用的减少造影剂导致的氧化应激反应的药物。目前看来，其疗效仍有争议。可能是因为这些药物无法直接作用于氧化应激反应较重的部位，甚至有些无法作用于受损部位。比如碳酸氢钠，进入到血液中后，会随着机体代谢因素逐步分散到全身，而进入肾脏的也会有重吸收，因而到达肾小管远端的就很少，因此保护性作用不大。除非碳酸氢钠能够准确到达受损的部位，否则其保护性作用不大。所以，具体的情况需要看造影剂对肾脏的影响如何以及影响的部位。

　　2.利尿治疗

　　袢利尿剂之前被认为是可以加重CIAKI的。但2011和2016年的研究发现，造影剂后给予呋塞米是安全的，而且可以保护肾脏。

　　结合CIAKI的病理生理改变，围造影期间给予利尿剂应当是有保护作用的。利尿剂能够引起小管内液体增多，从而降低液体的粘稠度，增加液体流量，导致造影剂加速排泄。

　　但是仍然有很多的研究表明，呋塞米能够带来一定的害处。总结诸多研究，一般来讲，如果使用呋塞米导致了脱水（体重下降），那么就可以认为是有害的。液体负平衡能够继发血管紧张素分泌，导致血管进一步收缩，引起肾脏缺血加重，使肾脏损伤加重。

　　3.口服或者静脉补液

　　可以非常明确的说，补液可以降低CIAKI的发生率，减轻其严重程度，促进恢复。但对于充血性心力衰竭的患者或者有肾脏基础疾病的患者来说，补液治疗是一个挑战。对于上述病人来说，补液可能会导致更坏的结局。在这一部分人身上，进行液体替换可能会起到一定的帮助，而且需要去监测平衡、注意CVP情况。【编者的话：边补液边利尿】

　　依据指南，建议严格的长期的生理盐水输注治疗。这种方法优于不限定程度的口服补液。一般来讲，补液需要在接受造影剂之前6-12小时开始，并且持续到造影结束的4小时内。

　　院内精心预先补液治疗很简单，但门诊病人很难做到。

　　口服补液和静脉补液在理论上效果是一样的，但作用机理上存在一定的差异。

　　口服补液能够产生利尿效果，能够抑制血管加压素的释放，其机理有渗透压的参与。而补充生理盐水不会改变渗透压，其利尿作用是调整了容量反应机制，从而进行利尿。静脉补液之后肾脏需要进行一段时间的调整，才能有利尿效果，但口服补液（矿物质水，不是生理盐水）会在几分钟内起到排尿的效果。

　　但需要知道的是，口服补液来得快去得也快，持续时间较短。因此口服补液只是适用于输液之前的治疗，而不是持续应用。简述：如何避免造影剂肾损伤